肝脏肿瘤的诊治
肝脏恶性肿瘤占所有儿童恶性肿瘤的1％，是继神经母细胞瘤和肾母细胞瘤之后第三位腹腔内最常见肿瘤。两大类原发肝脏恶性肿瘤是肝母细胞瘤和肝细胞癌。随着新辅助化疗方案和肝脏手术技术的进步肝母细胞瘤的存活取得显著提高。但肝细胞癌的预后仍然很差，治愈需要肿瘤完整切除。流行病学肝母细胞瘤和肝细胞癌有着不同的发生率、年龄分布、基因基础和相关危险因素（表30-1）。从1979年到1996年，在美国小于20岁的居民中肝母细胞瘤的发生率由百万分之0.6上升到百万分之1.2，而肝细胞癌的发生率由百万分之0.45下降到百万分之0.29。
肝母细胞瘤和肝细胞癌在男性多发。肝母细胞瘤通常发生在6个月至3岁的儿童，而肝细胞癌发生在大年龄儿童和成人。肝母细胞瘤和Beckwith-Wiedemann综合症、家族多发性腺瘤样息肉病、半侧肢体肥大症和低出生体重相关。最常见基因发生改变的染色体有1p、1q、2q、4q、7q、8q、12q、17q、20、22q、Xp、Xq。
肝母细胞瘤和β-连锁蛋白的稳定突变以及Wnt/β-连锁蛋白信号的激活有关。在肝母细胞瘤中观察到胰岛素样生长因子Ⅱ的上调，可能受到PLGA1癌基因过度表达的调控，它是8q染色体上的转录激活剂。细胞遗传学的异常并不能明确致病原因及显示影响预后。肝母细胞瘤的病因还不清楚，但最近的学说提出肝母细胞瘤可能来源于能够分化为肝细胞和胆道上皮细胞的多潜能肝干细胞或卵圆干细胞。肝母细胞瘤细胞和卵圆干细胞表达这二个细胞系的标记。进一步来说，肝母细胞瘤的结构特性类似于肝细胞生成不同时期的特征。肝母细胞瘤和极低出生体重之间的联系可以这样解释，遗传畸变的高风险或未成熟肝脏对围产期强化治疗（例如氧、利疗剂、放射）作用的易感性。在一个研究中发现与出生体重控制对照组相比，肝母细胞瘤患者有长时间以及积极的围产期治疗。极低出生体重婴儿发展为进展期肝母细胞瘤的风险性较高。有些报道提出极低出生体重或其它异常伴有肝母细胞瘤可通过系列超声筛查和甲胎蛋白监测提高早期检测率。然而在进行筛查前必须对高危肝母细胞瘤患者筛查进行常规花费分析评估。肝细胞癌主要发生于肝脏疾病和肝硬化的患者。在儿童，肝细胞癌和高酪氨酸血症及遗传代谢异常有关。在美国肝细胞癌的发生率在亚裔及外来儿童中较高。在台湾，肝细胞癌多发生于B型肝炎病毒携带者。B型肝炎病毒疫苗显著降低了肝细胞癌的发生率。
台湾一研究比较发生在儿童和成人肝细胞癌证实B型肝炎病毒感染主要发生在儿童（100％比80％），肝硬化相同（70％），切除率在儿童较低（18％比56％）。临床特征和实验室资料大多数儿童肝脏肿瘤表现为腹部肿块，大于2/3的肝脏肿瘤为恶性。尽管大多数患者没有症状，但有些表现为腹胀、厌食、体重下降、疼痛、恶心和乏力。
腹部CT和超声可以检查，通常显示肝脏实体肿块。实验室检查包括全血细胞计数、生化全套、肝功能、凝血状况和血清甲胎蛋白水平。60％病例出现血小板减少症，有时发现血清氨基转移酶升高和贫血。诊断最终取决于活检。在图30-1是肝脏恶性肿瘤诊断和治疗的流程图。肝母细胞瘤和肝细胞癌最敏感的实验室检查是血清甲胎蛋白水平。甲胎蛋白由胎儿肝脏和卵黄囊产生，出生后6个月下降至成人水平。尽管甲胎蛋白可以作为肿瘤有效标记，但不是特性的。超过90％肝母细胞瘤甲胎蛋白水平升高，肝细胞癌大约为70％。甲胎蛋白水平假性升高可以发生在肝炎、肝硬化、血管内皮瘤、生殖细胞瘤、睾丸肿瘤和胆囊癌。甲胎蛋白水平正常可以发生在分化良好的和未成熟的肝母细胞瘤以及纤维板块型肝细胞癌。血清甲胎蛋白可以用来监测化疗反应以及肿瘤复发。少见肝母细胞瘤分泌和性早熟相关的β促绒毛膜性腺激素。影像学检查影像学检查对于诊断和手术切除可行性的评估都是有帮助的。腹部超声和CT是肿瘤检查的首选。胸部平片和CT扫描用来排除转移病灶。最终影像学检查应明确肿瘤的大小、部位，评估转移病灶，决定是否存在门静脉、肝静脉或下腔静脉血管侵润。虽然先进的影像学检查提高了预测手术可切除性的能力，但是最终由外科医生在手术中决定。超声有助于最初评估血管侵润情况。肝脏病变在超声中分成实性的、囊性的和血管性的。肝脏恶性肿瘤超声通常表现为边界清的高回声（实性）病变。彩色多普勒超声有助于诊断血管瘤栓和肿瘤内的血管分流。术中超声用来辅助诊断血管侵润和肿瘤可切除性。血管和胃肠道对照增强CT扫描有益于描述肿瘤的大小、类型、部位和检测局部淋巴结肿大。腹部CT显示低衰减的肿块。在复杂病例需要非标准手术切除可以进行螺旋CT和三维重建。核磁共振和磁共振血管成像术特别有助于判断肿瘤和肝脏血管以及胆道解剖之间的联系。肝脏肿瘤在T1像为同质的低密度，在T2像为高密度。三维重建明显提高手术医生预测肿瘤可切除性的能力。在过去血管造影用来检查肝脏血管的解剖，但随着磁共振和增强CT的运用，它很少用来诊断评估肝脏恶性肿瘤。
血管造影作为介入疗法在有些病例需要选择性化疗栓塞时运用。鉴别诊断和组织学诊断最后通过经皮穿刺、腹腔镜或开放活检获得。细针吸引活检可以获得诊断。有些治疗小组根据临床表现高度提示肝母细胞瘤或肝细胞癌的基础上首先给予新辅助化疗。然而，鉴于在临床有太多的误诊，我们强调所有病例活检。儿童肝脏原发良性和恶性肿瘤的分布见表30-2。肝母细胞瘤和肝细胞癌均为上皮来源，占肝脏恶性肿瘤的90％以上。原发肝脏肿瘤也可间质来源，以肉瘤多见。未分化的胚胎肉瘤和横纹肌肉瘤通常发生在5-10岁的儿童。他们甲胎蛋白水平正常，波形纤维蛋白染色阳性。其它恶性肿瘤包括恶性转化的间质错构瘤、血管肉瘤、胆管癌、杆状肿瘤、未成熟畸胎瘤和绒毛膜癌。肝脏转移性病变在儿童相对少见。肝母细胞瘤组织分型在预后评估作用较小。统一的标准还未制定，但大多数儿童病理医生简化分型为上皮型和混合型（上皮和间质）。上皮型分为婴儿型、胚胎型、巨梁型和小细胞未分化型。小细胞未分化型组织类型预后不良。相反，纯婴儿型（PFH）分裂活性低（小于2个有丝分裂/10400镜下）其无病存活率显著提高（图.30-3）。事实上，对于纯婴儿型肝母细胞瘤完整切除后，COG不再提倡常规进行化疗。对于肝细胞癌有些研究者提出纤维板层类型患者手术切除率高预后比其它类型好。然而，Katzenstein等观察到尽管中位存活时间延长，但纤维板层类型和其它细胞类型进行分期对分期的比较没有差异。分期关于肝母细胞瘤和肝细胞癌分期系统提出许多。目前美国POG和德国儿童肝脏肿瘤研究协作组采用的分期系统见表30-3。这个分期的核心是建立在术后疾病进展情况基础上的。大约5％肝母细胞瘤完整切除（Ⅰ期）为低有丝分裂活性的PFH，肿瘤镜下残余（Ⅱ期），肉眼残留（Ⅲ期）肝外病灶或转移（Ⅳ期），大约20％的肝母细胞瘤在诊断时已有远处转移。肝细胞癌通常比肝母细胞瘤表现为分期进展。尽管POG分期系统对术后预后评估有意义，但他不能提供术前疾病程度的信息。为了评估新辅助化疗前后肿瘤的反应及可切除性，国际儿童肿瘤协会SIOP发展了PRETEXT（治疗前疾病进展情况）分期系统。PRETEXT分期系统采用放射检查发现和描述肿瘤侵犯的肝段数目及位置，考虑到肝静脉和门静脉的侵润以及肝外侵润及远处转移情况（图30-4）。例如，Ⅲ组、p、m肿瘤为4段中3段被肿瘤侵润，向门静脉内生长和转移。这个分期系统使得肿瘤科医生能够比较肿瘤对各种不同新辅助化疗方案的反应。
其它肝母细胞瘤的分期系统包括日本小儿外科医生协会和TNM分期系统。在儿童，肝细胞癌同样运用POG和PRETEXT分期系统。在成人，Okuda和Barcelona临床分期系统被运用，该系统考虑了肿瘤侵润的程度和肝脏疾病的严重程度。手术手术的最初目的是完全解剖切除。肿瘤切除因为各种缘故而放弃如多个病灶、二叶侵润、门静脉或下腔静脉瘤栓、血管侵润、腹主动脉旁淋巴结病、肝门侵润和远处转移。中央型肿瘤肝静脉累及妨碍了肿瘤安全切除。通常来说，应该避免非解剖学上的肝切除因为这样做肿瘤不完全切除率高且易局部复发。当病理证实术后镜下肿瘤残存，如果能够解剖学上切除那么再次手术切除侵润边缘是有指症的。成功的肝切除需要仔细的规划和支持护理。有一个具有经验的儿科麻醉医生是基本的。手术的第一步是放置可靠的大口径的静脉插管、动脉监测和辅助的外周静脉通路。病人的体位应该使得手术医生能够术中达到颈部、胸部、腹部和腹股沟。如果需要另外的径路或更大的暴露，这些消毒部位很容易做到。特伦德伦伯格体位（头低仰卧位）能够降低腔静脉和肝静脉压力减少空气栓塞的风险。最初肋缘下切口能用来评估肿瘤部位和范围，腹部仔细探查有无术前检查可能没有发现的转移病灶。一旦决定进行手术切除，切口延长至整个腹部。在大年龄儿童，切口中线延伸到剑突有利于更好的暴露肿瘤和肝脏。肝脏和肿瘤通过解剖韧带完全游离，三角韧带分离从左肝静脉到终点左侧横膈。肝脏右叶从右侧横膈托出，电灼处理裸露的附着韧带，当肝脏从切口托出后，与右侧肾上腺附着组织韧带及膈下静脉的几枝分枝处理后完全游离肝脏。接下来游离肝下下腔静脉，使得肾静脉以上的腔静脉到与肝实质连接处血管环形游离，并用血管环进行控制。肝脏完全游离后，确定最后肝脏切除的计划。通过Winslow孔用手触摸肝门组织了解肿瘤侵润的情况以及经常碰到的血管异常。肝后下腔静脉需要评估其在肝实质中的部位及肿瘤有无侵润情况。最后仔细评估肿瘤和肝静脉之间的关系。术前影像学增强检查和术中超声可以精确这些评估。未预见到保留肝静脉的侵润会造成切除缘残留、严重的术中出血和术后肝静脉损伤引起急性门脉高压所致肝功能衰竭（Budd-Chiari综合症）。当这些评估完成后，游离的肿瘤和肝脏可以进行所要求的切除。手术方式包括标准的左或右肝叶切除术、扩大的左、右肝叶切除术或极少病例所需根据解剖中央或节段切除。解剖顺序和所有病例相似。
当肿瘤和肝脏游离以后，手术医生决定肿瘤可切除性，重点放在肝门血管结构的解剖。
在接近十二指肠和胰腺十二指肠动脉分枝的末端明确肝动脉、胆总管和门静脉。胆囊从肝脏解剖出
